1、前言

液体制剂性质各异，品类繁多，以使用途径进行分类则主要分口服、外用、眼用、注射、吸入制剂，不同临床使用途径因元素杂质引发的风险不同。绝大部分风险可归类于安全性风险。例如：因不同暴露水平下的元素杂质引发的疾病不仅与其毒性相关，还与个体差异相关（如患有肾功能障碍的人群），除此以外由于元素杂质与药品同处一个溶液中，发生相互作用从而引起制剂颜色、不溶性微粒、PH、可见异物、杂质等发生显著变化的可能性远高于固体制剂。而药品性质的变化不仅会导致药品失效，还可能引发医疗事故。因此注射、吸入等途径的风险等级也远高于口服途径。

以下为本司常用的一种研究策略，对于不同品种、不同途径需考虑的风险并不类同，篇幅有限，本文仅针对主要风险进行阐述。

    研究策略如下：首先确定制剂在其生命周期内每个环节分别会引入哪些元素，然后确定每个元素可能引发的风险。再根据其所引发的风险确定制剂中该元素限度，或通过其他手段解决风险，然后根据制剂的元素杂质检测结果及影响因素试验确定是否会导致风险发生。若风险可能发生，则针对主要引入环节工艺进行调整或在之后的工序增加工序降低该元素的量，确保该元素水平降低至合理水平。

2、元素杂质种类

按照杂质谱的方式进行列表确认，

3、确定风险

3.1元素杂质对原辅料制剂储存过程稳定性的影响

铁等元素可催化药物的氧化及光照降解，锌等元素可与部分药品络合，钡可与硫酸根形成硫酸钡沉淀，钙可与多数药品及辅料反应形成不溶性钙盐。钠、钾可改变溶液PH值。

而此仅仅是元素杂质引发药品性质变化的第一步，因此变化引起的后续临床使用的风险则是研究的关键。

3.2元素杂质自身引发的风险

ICH-Q3D将元素进行分类并进行了说明。

其中1类元素是人体毒素。包括砷、镉、铅、汞。其中2类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体毒素。包括钴、镍、钒、银、金、铱、锇、钯、铂、铑、钌、硒和铊。其中3类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径需进行风险评估，包括：钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡。

而其他的元素可能引起的安全性风险还有很多。

例如铝会导致生殖毒性、神经发育毒性、骨毒性，尤其是对血液透析患者；锰和锌会导致肝功能损伤。硅等元素在溶液中饱和后，会析出从而形成不溶性微粒。

4、确定初步限度

因元素本身毒性或该元素在特殊制品中引起安全性风险的元素杂质，则可参考ICH-Q3D或EMEA、FDA、CFDA公布的指导原则或其他协会及机构研究的成果制定限度。

药品本身会与某些元素形成沉淀导致风险的，可通过溶度积进行初步计算，但实际药品中该沉淀的溶度积受溶液pH值及其他成分的共存而改变。因此建议人为加至药品中不同水平量的该元素，然后考察样品性质变化的真实情况。

某些元素导致药品降解的，则根据已有文献及参考标准制定其限度，当无法获取时，则通过人为添加至药品中，并进行影响因素试验，根据结果制定初步限度。由于实际储存期较长，后续仍需根据长期稳定性结果进行制定有效期或限度。

最终制剂中的该元素杂质限度需同时考虑各种方式评估的结果。

5、初步评估

根据不同检测方法的测得结果，可以是专属的也可以是非专属的方法，确定该元素是否超过拟定限度的30%，此评估结果仅说明现有工艺结果，一旦更改处方或工艺，则需再次评估，对于超过拟定限度30%，可执行以下解决措施或列入制剂及引入该元素途径物料或工艺中间体的质量标准，对于超过限度的，则必须执行以下解决措施。

6、解决措施

既然存在了这么多风险，那如何解决风险则是对药企的考验。本文提供两种办法，企业可根据实际情况进行考虑，也可以通过其他有效手段来解决，

6.1减少元素杂质引入

确定引入环节；（此时无需进行验证，仅需开发方法进行检测即可）

若为原辅料引入，则需再确定是因原辅料工艺引入（例如催化剂）还是原辅料的包材（例如盐酸对玻瓶的侵蚀）引入。

生产设备管路引入：通过对生产设备管路及接触药品的组件的组成及性质的分析，以及对各工艺环节过程药品性质的分析，选择合适的设备及合适的工艺，此评估建议进行，主要针对特定元素进行评估，并可将评估结果用于多数性质相似的制剂品种（需考虑每个品种每日最大用量变化对评估结果的影响，必要时重新进行评估），例如强酸性制剂对一般不锈钢设备的侵蚀较严重。强碱性制剂则对玻璃及不锈钢设备的侵蚀较严重。通过检测特定成分工艺前后增加量来证实是否为该环节引入。

注射用水引入：一般对于每日最大用量较小的液体制剂注射用水对药品中的元素杂质贡献较小，对于每日用量达2L（ICH-Q3D中规定对于每日用量大于2L的输液AET以2L计算）的输液，则制剂AET=PDE/2000ml。由下表可看出，AET非常低，而这类元素的引入途径不仅仅在于注射用水。因此此部分元素杂质评估强烈建议进行并进行日常监测（对于仅生产日用量较小的水针及冻干制剂的企业，此风险可能可忽略）。

制剂内包材引入：对于玻瓶包装的制剂，此途径引入的元素杂质总量可能占所有途径引入元素杂质总量的95%或以上。因货架期较长,且液体制剂与包材发生相互作用的可能性较大，此项研究可参考相应指导原则进行研究，根据大部分制剂的稳定性研究结果，一般风险主要集中在AL、As、Pb、Ba、Ca、Fe、SiO₂等元素。对于塑料包装的制剂一般所含元素种类较少。且加入量较低，元素杂质迁移的量较小。

输液器引入：例如注射器中针头为不锈钢材质。而部分品种为缓慢滴注，使用的输液器材与药品接触时间较长，也存在一定风险。

环境引入：此途径仅特殊情况存在风险，一般药企严格按照GMP生产进行，储藏过程不存在突发的情况，此风险较小。

    以上途径不仅需分开考虑，还需综合考虑各种途径最大可能引入量之和是否存在风险，必要时对某一途径或所有途径进行控制。

6.2特殊风险的解决思路：

有时可能很难从制剂工艺或原辅料上进行改进而降低某杂质所产生的风险。

例如外购的原辅料，某些毒性元素含量很高，而原料厂家并不愿意更改其工艺，也不进行元素杂质评估。此时制剂企业有必要考虑更换其原辅料的供应商，或对所购原辅料进行精制。除去此杂质后再用于制剂的生产。

例如某些元素会与药品络合，但实际上生产线并不能更改设备，而仅仅通过工艺参数上的改进很难降低风险至合理水平，此时可通过在处方中加入EDTA等络合剂而消除其对药品的影响，但同时要考虑到EDTA也会引入元素杂质，并可能加速药品与玻璃的相互作用。

例如某些元素会与药品形成沉淀，可通过在药品中加入助溶剂或调整pH，从而使此沉淀不再形成。

例如某些元素会改变溶液pH，可在药品中加入缓冲体系，从而使其对pH的影响大大降低。

7、我们的优势和服务：

    从2013年开始，开展包材相容性研究，随后陆续开展了工艺相容性、滤芯相容性、树脂相容性、输液器相容性、元素杂质风险评估。并将多种业务整合，避免重复工作。从而大大提高了效率，同时大大降低了研发经费。由于此类研究对人员的专业水平要求较高，而元素杂质研究工作一般仅在研发时进行，通过风险评估及控制，将元素杂质降低到合理水平后，生产的药品并不需要再单独进行检测。因此委托专业的CRO机构进行研究，可大大降低成本。

7.1分析方法服务

非专属的方法：炽灼残渣、重金属检查法，可用于评价沸点高的一类元素残留总量。检出限较高，可用于评价限度较高的元素杂质残留量。如钠、钾、铁等。

专属的方法：目前主流的分析方法主要如下。

从各方法检出限与各元素AET（注射液中AET最小为1ng/ml，吸入制剂用量较小）比较可看出，以上检测仪器已可满足几乎所有液体制剂的元素杂质风险评估需求。

7.2 技术服务

    我们不仅可以根据厂商的要求进行定制化的检测服务，也可通过技术服务，对药品研发过程进行分析，评估原辅料制剂工艺及处方是否可能因元素杂质而引发风险，并通过检测进行证实，从而在研发初期将元素杂质风险降低到最低，而通过此类服务不仅可以减少生产放大次数而且可以提高药品研发的效率及质量。而因此降低的成本及带来的收益则远大于研发服务所花费的费用。

8、风险与机遇

8.1风险

而即使评估了各自的风险，也并不能保证所有品种真正在临床使用过程不因元素杂质而引发风险。

对于限度低的元素：通常的控制策略是控制此药品中元素杂质不超过其PDE或30%PDE，而临床使用则存在多种药品配伍使用，对于毒性元素杂质，每个品种根据用法用量计算均合格，但混合后的总暴露量，则可能超过其PDE，

而对于毒性较小的元素，则存在前文所述的情况，即使控制了自身的元素杂质不使其形成沉淀，但用于配伍或混合使用的制剂在每个医院都可能来自于不同的生产商，由于生产商并不能预知此制剂会用于何种配伍，因此实际制剂厂商所进行的配伍试验局限性较大。

8.2机遇

许多品种存在同质化严重，附加值不高的际遇，而提高产品质量，并将结果作为标签推广，则可大大提升患者的认可。例如美国对部分制剂，要求其在标签中警告部分注明：该产品含有有毒的铝，并标示最大可能含有量。而一旦患者及医学工作者认知水平增加，并对比发现少数厂家所生产的药品质量远高于其他厂家，则会加强患者对此药品使用的意愿，若医院执意使用质量较差的产品，因此发生临床事故，则直接将医院陷入不利局面。

如何从让患者更安全的角度抓住发展的机遇，则随着信息透明度及知识水平的提升越来越重要。